Постфертилизационный эффект срочной гормональной контрацепции

Перевод от "The Annals of Pharmacotherapy", 2002 -го март, том 36, вызывает 465-470
Акушерство / Гинекология

Постфертилизационный эффект срочной гормональной контрацепции

█Срочная контрацепция (CК) представляет собой гормоны или внутриматочные устройства, использованные 72 часа после сексуального сношения, с целью предотвратить беременность. В 60 и 70 годах, женщины использовали в качестве срочной контрацепции (CК), большие дозы эстрогенов как диетилстилбестрол.¹ Это лечение было заменено в 1974 г. соединением больших доз оральных контрацептивов (ОК) (то есть, этинилэстрадиола/левоноргестрела), примененных с интервалом 12 часов (Режим Юзпе).² Годы спустя установлен "План Б", состоящий из двух таблеток левоноргестрела. Внутриматочное устройство, даназол (данокрин) и мифепристон тоже были изучены и распространены как срочные контрацептивы, но Режим Юзпе все еще остается самым распространенным в США и Европе.³

Вопрос о том, действуют ли иногда срочные гормональные контрацептивы (CК) после фертилизации для предотвращения имплантации, что является постфертилизационным эффектом (то есть, ранним абортивом), важен и мог бы иметь обширные последствия в связи с разными поведениями относительно их применения и вопросов, связанных с ним, таких как информированное согласие, протоколы отделов скорой помощи в случаях изнасилования и оговорки возражения совести. Постфертилизационный эффект относится к любому эффекту, сокращающему жизненный период эмбриона после фертилизации, обычно перед тем, как клинически знают о беременности. Мы используем термин постфертилизационный как ранний аборт. Признаем, что некоторые врачи, генетисты и эксперты по этике⁴ произвольно определили, что человеческая жизнь начинается после имплантации, открывая двери возможности аборта до имплантации. Однако, присоединяемся к традиционному определению беременности: "гестационный процесс, включающий рост и развитие нового индивида с момента зачатия внутри женщины, пройдя через эмбриональную, затем зародышевую жизнь, и рождение", в котором зачатие является "началом беременности, что обычно считается моментом, когда сперматозоид входит в яичко и создается жизнеспособная зигота." ⁵

В предварительной проверке⁶ механизма действия CК, мы пришли к вывову о том, что они иногда действуют через постфертилизационный эффект. То есть, после фертилизации и до того, как беременность доказана клинически. Однако, Режим Юзпе и План Б имеют разные дозы и время использования, которые могут оказаться в разных действиях в репродуктивной системе. Эта статья рассматривает данные о Режиме Юзпе и о Плане Б, в отношении их механизмов действия и потенциальных этических последствий этих механизмов.

PDR (Physicians’ Desk Reference)⁷ устанавливает, что "срочные контрацептивные пилюли (CК)... действуют главным образом, мешая овуляции. Может быть действуют меняя транспортировку сперматозоида или яичка, и/или меняя эндометрий (ингибируя тем самым имплантацию)." The Medical Letter^2,8 опубликовал следующее о гормональных CК: "Некоторые исследования доказали изменение эндометрия, это указывает, что также могли бы интерферировать с имплантацией фертилизированного яичка, но другие исследования не отметили эти эффекты. "Следовательно, критические этические вопросы таковы: применение Режима Юзпе или Плана Б вызывает постфертилизационный эффект; то есть, использование гормональных CК иногда вызывают ранний аборт, изменяя рецепторные свойства эндометрия ? Может данный эффект произойти когда CК используются на предовуляторной стадии, или происходит постфертилизационный эффект, только когда применяются CК на овуляторной или постовуляторной стадиях ?

Часто утверждается, что применение CК последовательно мешает овуляции. В начальных изучениях, сделанных Carr и другими⁹ найдено, что уровни гормонов эстрадиола, прогестерона, лютеинизирующего гормона (LH), и концентрации гормонов стимулирующих фолликулы (FSH), сокращались значительно, когда начинали применять оральные контрацептивы (ОК). В связи с тем, что повышение гормона LH необходимо для овуляции, этот результат был применен как доказательство того, что оральные контрацептивы (ОК) ингибируют овуляцию. Однако эта оригинальная статья, написанная Carr et al в 1979 г., не может быть экстраполирована на Режим Юзпе или План Б по некоторым оснаваниям. Во первых, потому что статья была написана в 1979 г., когда дозы эстрогена в ОК были большими, чем дозы ОК, применяющиеся сегодня. Кроме того, использовать высокие дозы гормонов в середине цикла не то, что использовать 21 день при 28 днях. Во вторых, опубликованные открытия основывались на исследованиях только четырех женщин, поэтому данные этого исследования сегодня не могут быть использованы для того, чтобы установить, что применение ОК или гормональных СК, последовательно мешают овуляции.

Данные других гормональных испытаний подтверждают, что CК последовательно не отменяют овуляцию. В одном исследовании Режима Юзпе,¹⁰ рассмотревшем несколько маркеров овуляции проявилось, что пик концентрации LH произошел через 4 дня после лечения у 5 из 9 обследованных женщин, с последующим повышением прогестерона, а это указывает, что овуляция уже произошла. Другое недавнее исследование,¹¹ где в моче применялись гормональные маркеры, показало пик LH через день, при применении Режима Юзпе, у 2 из 8 женщин, с последующим повышением прогестерона.

Таблица 1 ^12-20 описывает основные исследования, проанализировавшие использование гормональных CК. Считается, что эффектиность имеет уровень 56.9-90.9%, и самое крупное исследование¹² показывает эффективность 56.9%. Эффективность – это процент снижения показателя беременности женщин, применяющих CК, сравниваемый с предусмотренным процентом, неприменяющих их. Эти показатели подсчитаны из второстепенных данных, не установленных рамдомизированными, контролируемыми и проспективными исследованиями. (Приложение ^3,20-28.) Это исследование¹² Всемирной Организации Здравоохранения, нашло, что в одной группе из приблизительно 400 женщин, 6 из использующих Режим Юзпе на предовуляторной стадии, оказались беременными. (Если CК не получалась, ожидали 10.) Следовательно, две женщины использовавшие План Б на предовуляторной стадии забеременели (из 11 ожидавших). Предовуляторный период – это период в менструальном цикле, происходящий более чем за 3 суток до дня, когда ожидается, что произойдет овуляция. В данном исследовании, подсчиталось, что это был 14 день до начала следующего менструального цикла. Несмотря на то, что это не является точным определением и может быть не совсем правильным, оно есть лучшее определение, имеющееся в распоряжении для этих исследований. К тому же, Glasier¹⁷ представил два случая женщин, забеременевших после применения Режима Юзпе, хотя их прогестерон был на уровне ниже 1.5ng/ml.

Следовательно, по крайней мере, два исследования^12,17 доказали, что срочная гормональная контрацепция (CК), даже на предовуляторной стадии, последовательно не предотвращает беременность и, по определению, в этих случаях позволяет овуляцию. Некоторые думали,²⁹ что если овуляция не ингибируется, другие механизмы, как изменение в цервикальной слизи или изменение в фаллопиевой трубе, во время транспортировки спермы или эмбриона, могут играть роль. Однако, не существуют клинические данные, прямо подтверждающие теорию об этих механизмах. В противоположность, да, существуют данные, доказывающие прямо потенциальные эффекты срочной контрацепции при имплантации.

Оральные контрацептивы (ОК) действуют противопаказано на процесс имплантации⁶, что имеет последствия для Режима Юзпе и Плана Б, потому что они состоят из тех же самых гормонов, содержащихся в современных оральных контрацептивах (ОК). ОК действуют на интегрины, важная группа присоединения молекул, играющие роль в области фертилизации и имплантации. Somkutim et al³⁰ утверждают: "Эти изменения стромального эпителия и интегрина указывают, что рецептивность матки скомпрометирована и они являются одним из механизмов контрацептивного действия." Кроме этого, простaгландины критичны для имплантации, но использование оральных контрацептивов (ОК) сокращает количество имеющихся в распоряжении простaгландинов для имплантации.^31,32 Наконец, хорошо известен факт, что контрацептивы сокращают толщину эндометрия, и это было подтверждено магнетическим резонансом,^33,34 и более тонкий эндометрий делает имплантацию более затруднительной^35-39 Возможно, что использование срочной контрацепции имеет те же эффекты на эндометрий, поскольку речь идет о тех же состовляющих оральных контрацептивов. Некоторые исследования поддерживают эту гипотезу и показывают изменения в гистологии эндометрия^1,40 или в маточных уровнях рецепторов гормонов⁴¹, сохраняясь еще несколько дней после использования Режима Юзпе. Все эти открытия указывют, что применение Режима Юзпе неблагоприятно действует на эндометрий.

Кроме теоретического доказательства того, что использование CК связано с отрицательными эффектами на эндометрий, непозволяющими имплантацию, Hertzen y Van Look¹² нашли, что использование Режима Юзпе и Плана Б сократило число беременностей, ожидавшихся, когда использовались на овуляторных стадиях (17- 13 дней до следующего менструального цикла), также как и на предовуляторной стадии (как говорили раньше). В группах, где применяли Режим Юзпе на овуляторной стадии, произошли 17 беременностей (если бы не приняли CК, ожидались 54), в то время как семь произошли на постовуляторной стадии (ожидались 11). В группе, использовавшей План Б, было 7 беременностей (ожидались 53) на овуляторной стадии, а две произошли на постовуляторной стадии (ожидались 10). Эти данные согласовываются с гипотезой о том, что гормональные контрацептивы имеют постфертилизационный эффект на эндометрий. В случае использования срочной контрацепции на овуляторной стадии, еще возможно, чтобы другие механизмы могли играть роль (то есть, изменение в вискозности слизи или изменение транспортировки в трубе спермы, яичнике или эмбрионе). Однако, не нашли достаточную информцию, поддерживающую эти теории.

Одним из результатов постфертилизационного эффекта гормональных CК может быть повышение количества эктопических беременностей. Если бы действия CК на фаллопиеву трубу и на эндометпий не имели постфертилизационные эффекты, то тогда снижение показателя внутриматочных беременностей (ВБ) у женщин, принимающих срочные контрацептивы (CК), должно было бы быть пропорционально снижению показателя эктопических беременностей (ЭБ) у женщин, принимающих оральные контрацептивы (ОК). Однако, поскольку эффект срочных гормональных контрацептивов – это повышение показателя ЭБ/ВБ, это указывало бы, что один или более постфертилизационных эффектов происходили бы⁶.

Процент эктопических беременностей – чуть меньше 2%⁴². В единственном исследовании, которое мы знаем о гормональных CК и эктопических беременностях, Kubba y Guillebaud⁴³ заметили, что у 715 женщин, применявших Режим Юзпе произошли 17 беременностей, включая одну эктопическую беременность (то есть, показатель эктопической беременности 5.9%), поддерживая тем самым возможность одного или более постфертилизационных эффектов. Однако, подтверждение данного эффекта потребует более полного ряда исследований беременностей у пациенток, принимающих срочную контрацепцию, чтобы определить: процент эктопических беременностей действительно ли выше, чем у женщин, не использовавших срочные контрацептивы.

Как указали раньше, два небольших исследования^10,11 показали, что срочная контрацепция может ингибировать овуляцию в 55-75% случаев. Под очень оптимистическим предположением о том, что гормональные CК препятствуют овуляции в 87.5% случаев, Trussell и Raymond⁴⁴ подсчитали, что механизмы "непрепятствующие овуляции составляют между 13-38%, предполaгаемой эффективности Режима Юзпе." Этот уровень ниже 12.5%, так как гормональные CК часто используются во время овуляции или после нее, когда по определению, другие механизмы, не предназначенные на предупреждение овуляции, действуют. Самый вероятный механизм – постфертилизационный эффект, так как действует на эндометрий.

Доказательство поддерживает утверждение, что использование срочной контрацепции (CК) не всегда ингибирует овуляцию, хотя используется на предовуляторной стадии. Проблема такова, что они могут неблагоприятно изменять эндометрий в любое время цикла, в котором они используются, и эффект продолжается несколько дней. Низкие показатели беременностей по сравнению с количеством беременностей, ожидавшихся у женщин, применяющих CК на предовуляторной, овуляторной или постовуляторной стадиях, связаны с постфертилизационным эффектом. Это может случиться, когда применяются CE в любом из этих менструальных циклов.

Эта интерпретация литературы имеет важные последствия в связи с дискуссией об использовании CК.⁴⁵ Например, многие государства имеют законы с оговорками возражения совести, при которых медицинский коллектив (врачи, медсестры, аптекари и другие медицинские работники) не могут быть принуждены участвовать в хирургических или химических абортах, и не могут никого уговаривать делать аборт. Тем самым, этот постфертилизационный эффект может иметь законные последствия для работников здравоохранения, предписывающих или имеющих возражения на предписание этих лекарств.

Протоколы отделов скорой помощи также могли бы быть под влиянием доказательств постфертилизационного эффекта. Например, отделы скорой помощи католических больниц обычно не позволяют CК, или ограниченно применяют их (например, только как предовуляторную)⁴⁵. Католические больницы, позволяющие применение CК на предовуляторной стадии смогли бы сделать пересмотр своей политики, если это правда, что совсем нет антиовуляторного эффекта и существует возможность постфертилизационного эффекта, несмотря на то, что используются CК до овуляции. Многие из светских больниц имеют меньше ограничений относительно применения CК, особенно для протоколов при износиловании. Во всяком случае, доказательство постфертилизационного эффекта при применении CК важно для того, чтобы врачи могли принять моральные решения выписывать или нет лекарство, способное причинять ранний аборт.

Наши выводы имеют потенциальные ограничения. Поскольку нет случайных исследований женщин применяющих CК, наши выводы основываются на целом ряде зарегистрированных случаев. Однако, это есть наилучшая информация, имеющаяся в распоряжении об использовании CК. Также согласимся, что основываясь на наших разговорах с врачами и другими людьми во всей стране, многие врачи и пациентки оказались озабоченными возможным постфертилизационным эффектом. Хотя существуют доказательства поддерживающие нашу гипотезу,^45,46 нужно продолжить научные исследования. Однако, надо было бы включить ту информацию когда имеется согласие пациенток, чтобы они были внимательны перед этим выбором и затруднениями, и могли решать, основываясь на уже имеющейся в распоряжении информации.

Независимо от личных мнений врача или работника здравоохрaнения о механизме действия CК, пациентки имеют право быть осведомленными о том, что касается их ценностей и верований. Некоторые люди нам указали, что до тех пор пока не уверены в постфертилизационном эффекте СК, данная информация не должна быть включена в информированное согласие. Однако, редко случавшиеся вредные эффекты, но являющиеся важными, представляют собой существенную часть других споров об информированном согласии в медицине, особенно когда пациентка считает важной эту возможность риска, который едва ли может произойти. Одним из этих примеров является применение анестезии. Произошло мало смертей из-за анестезии, вводимой пациентам для хирургических операций. Считается чем-то надлежащим и законно необходимым информировать пациентку о возможности смерти перед тем, как подвергаться операции, из-за значительности этого риска. Поэтому, для женщины, которой важна спровоцированная смерть зиготы или эмбриона, было бы ошибкой при получении ее информированного согласия, не обсуждать с ней о возможности того, что произойдет эта потеря, хотя данная возможность далека. Вдобавок, основываясь на рассмотренной в этой статье документации, видимо, постфертилизационный эффект CК – более обычен, чем признает большинство врачей или пациенток. Это особенно верно в связи с тем, что в исследованиях проведенных до сих пор, женщины чаше просят лечение (CК) после того, как имели сексуальные сношения около момента овуляции, чем после сексуальных сношений до овуляции.⁴⁴

Некоторые люди нас уверяли в том, что обращать большое внимание на постфертилизационный эффект, могло бы привести к тому, что женщины не выбирали бы CК и это могло бы повысить число нежеланных беременностей. Несмотря на это, оба мнения не имеют ввиду важность права женщины принять решения, основываясь на информированном согласии. Во время разговоров с пациенткой об информированном согласии, может быть не стоит ставить чрезмерную эмфазу на возможность только одного риска. Однако, не указывать об этом возможном риске, означало бы ошибиться при получении надлежащего информированного согласия. Поэтому, нужно говорить о потенциальном риске постфертилизационных эффектов, и надо включить данную информацию в имеющееся в распоряжении медицинское доказательство.

Настоящее информировенное согласие требует понимания со стороны пациентки и врача, распространения этой информации и распределения интерпретаций. Если постфертилизационный механизм срочной гормональной контрацепции нарушает моральные ценности женщины, отказ врача или медицинского персонала в раскрытии этой информации, исключил бы вероятность, что согласие женщины действительно является информированным.

Наконец, думаем, что потенциально существует возможность отрицательного психологического воздействия на женщин, ценящих человеческую жизнь с момента зачатия. У них не было взято настоящего информированного согласия о применении CК, и они узнают о возможных постфертилизационных эффектах после их использования. Это могло бы принести им разочарование, вину, грусть, боязнь, гнев или депрессию; или чуство быть обманутыми обслуживающим медицинским персоналом. Медицинская литература не поддерживает гипотезу о том, что никакой пациентке не важны постфертилизационные эффекты.^45,47-4

Chris Kahlenborn MD, отдел внутренне микстуры, стационара Altoona, Altoona, PA (USA); Отдел внутренне микстуры, стационара Bon Secours, Altoona, и-мэйла : kahlen@alt3.com

Joseph B Stanford MD MSPH, ассистентский профессор, отдел семьи и профилактическая микстура, Университет город Юты, Salt Lake City, UT (USA)

Walter L Larimore MD, связывает клиническую микстуру профессора, общины и семьи, Университет южного Florida, Tampa, FL (USA)

Авторы благодарны Dorothy Dugandzic BS и Walt Severs PhD за техническую помощь.

Мера эффективности важна для анализа вероятности постфертилизационного эффекта. Например, если бы применение срочной контрацепции имело показатель эффективности 0%, был бы бессмыслен вопрос о постфертилизационном эффекте. Применение срочной контрацепции одобрено Food and Drug Administation при отсуствии проспективного и рандомизированного исследования (с показом случайно взятых примеров)^3.21 относительно ее эффективности. На самом деле, ее эффективность была обсуждена, начиная с исследований, расмотренных в этой статье. Мы имели ввиду показатели эффективности основанные на общих данных, сравнивая их с предположениями Trussel et coll.²⁰ Для каждого из 8 исследований, представленных в таблице #1. Trussel et coll. использовали эти последние предположения для подсчета показателя глобальной эффективности 74,1%, в то время как общие данные показывают показатель 65,7%.

В этих исследованиях, показатели беременностей группы были сделаны в сравнении с показателями предполагаемых беременностей, исходя из исторического контроля. Именно ссылочные показатели беременностей основывались на методе, разработанном в исследовании Dixon,²²подсчитавшем предполагаемый показатель беременностей у женщин с только одним сексуальным сношением в определенный день менструального цикла. Dixon основал вероятность беременности в определенные дни согласно двум основным исследованиям: Schwartz et coll ; (1979)²³ et Barret et Marshall (1969)²⁴. В следующих исследованиях, Trussel et coll. оставили в стороне исследование Schwartz, основанное на искусственном оплодотворении и добавили другую группу исторического контроля, взяв группу женщин, пытаясь добиться беременности в Северной Каролине, в начале 1980 годов²⁵. Делая это, Trussel et coll. действительно не сравнили одну группу и современные контроли. Эта главная проблема в понимании могла бы сделать неопределенными выводы исследований по двум причинам:

1. В 1960 г., показатель бесплодия был ниже, чем в следующие годы. Например, «бесплодие повысилось с 177% среди замужних женщин от 20 до 24 лет между 1965 и 1982 годами.»²⁶Так могли бы ожидать, в контролях Barrett, показатель бесплодия ниже, чем у обследуемой группы (женщины применяющие срочную контрацепцию). Кроме того Wilcox et coll. an констатировали, что «женщины были исключены, если имели хроническое серьезное заболевание или, если они или их партнеры имели давние проблемы бесплодия». Ни в одном из этих обследованных случаев было обнаруженно бесплодие. Так что возможно, что оба указанные исследования имели показатели более низкие, чем в обследуемых случаях. В данном случае, исследования о применении срочной контрацепции, используя исторические контроли как элементы сравнения, могли бы переоценить эффективность срочной контрацепции на предотвращение или приостановление беременности.

2. Тот факт, что выбираются контроли над женщинами не собирающимися применять срочную контрацепцию для предотвращения беременности, мог бы повлечь за собой разницу, влияющую на результаты. Например, контроли (ссылочные группы) происходят из исследований Barrett и Marshall²⁴ Они рассмотрели 241 супружеских пар, которые применяли естественный контроль рождаемости, основанный на температуре тела. Некоторые женщины старались добиться зачатия, как женщины обследуемые Willcox et coll.²⁵Было известно, что ни одна из них не находилась под стрессом изнасилования или под стрессом от другой трудной ситуации. Пока восемь групп, цитированных Trussel, пытались предотвращать беременность или прерывать ее и возможно, имели больше эмоционального стресса, чем указанная группа женщин, желавших беременности. Если две групппы женщин обследованы, первая, желавшая беременности, и другая, нежелавшая ее и находящаяся под стрессом, показатель бесплодия может существенно изменяться, потому что возможно, что под крайним стрессом, гормональная секреция индуцирующая овуляцию через слизистую железу, ингибирована. Например, Diamond²⁷ цитировал проспективное исследование в Minnesota на 4000 изнасилованных женщинах и среди которых ни одна не забеременела. Это могло быть признаком гормонального эндогенного изменения, при котором тело женщин ингибирует овуляцию во время изнасилования, или чуть позже.

3. Все исследования о срочной контрацепции основываются на одном определенном моменте овуляции по сравнению с длиной цикла (например на четырнацатый день до следующего менструального цикла). Однако, продолжительность лутеальной стадии очень изменяется у разных женщин, и даже у одной и той же женщины, и у женщин имеющих регулярный менструальный цикл.²⁸ Так что, влиять на вероятности зачатия, применяя понятие «такой-то день по сравнению с овуляцией», не точно.

Насчет приведенных раньше соображений, думаем, что подсчеты показателя эффективности срочной контрацепции очень гипотетичны и требуют более утонченного анализа.

1. Yuzpe AA, Thurlow HJ, Ramzy I, Leyshon JI. Post coital contraception -- a pilot study. J Reprod Med 1974; 13: 53-8.

2. Plan B: a progestin only contraceptive. Med Lett 2000; 42: 10.

3. LaValleur J. Emergency contraception. Obstet Gynecol Clin North Am 2000; 27: 817-39.

4. Hughes EC, ed. Committee on terminology, American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstetric-gynecological terminology. Philadel-phia: FA Davis, 1972.

5. Mosby's medical, nursing, & allied health dictionary. 6th ed. Philadel-phia: Mosby, 2002.

6. Larimore WL, Stanford J. Postfertilization effects of oral contraceptives and their relationship to informed consent. Arch Fam Med 2000; 9: 126-33.

7. Physicians' desk reference. 54th ed. Montvale, NJ: Medical Economics, 2000: 1335.

8. An emergency contraceptive kit. Med Lett 1998; 40: 102-3.

9. Carr BR, Parker CR, Madden JM, MacDonald PA, Porter JC. Plasma levels of adrenocorticotropin and cortisol in women receiving oral con-traceptive steroid treatment. J Clin Endocrinol Metab 1979; 49: 346-9.

10. Ling WY, Robichaud A, Zayid I, Wrixon W, MacLeod SC. Mode of action of dl-norgestrel and ethinylestradiol combination in postcoital con-traception. Fertil Steril 1979; 32: 297-302.

11. Swahn LM, Westlund P, Johannisson E, Bygdeman M. Effect of post-coital contraceptive methods on the endometrium and the menstrual cy-cle. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75: 738-44.

12. Hertzen H, Van Look PFA. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimenof combined oral contraceptives for emergen-cy contraception. Lancet 1998; 352: 428-33.

13. Webb AMC, Russell J, Elstein M. Comparison of Yuzpe regimen, danazol, and mifepristone (RU 486) in oral postcoital contraception. BMJ 1992: 305; 927-31.

14. Zuliani G, Colombo UF, Molla R. Hormonal postcoital contraception with an ethinylestradiol-norgestrel combination and two danazol regimens. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990; 37: 253-60.

15. Yuzpe AA, Smith RP, Rademaker AW. A multicenter clinical investigation employing ethinyl estradiol combined with dl-norgestrel as a post-coital contraceptive agent. Fertil Steril 1982; 37: 508-13.

16. Ho PC, Kwan MSW. A prospective randomized comparison of levo-norgestrel with the Yuzpe regimen in post-coital contraception. Hum Re-prod 1993; 8: 389-92.

17. Glasier A, Thong KJ, Dewar M, Mackie M, Baird DT. Mifepristone (RU-486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception. N Engl J Med 1992; 327: 1041-4.

18. Van Santen MR, Haspels AA. A comparison of high-dose estrogens ver-sus low-dose ethinylestradiol and norgestrel combination in postcoital interception: a study in 493 women. Fertil Steril 1985; 43; 206-

19. Percival-Smith RK, Abercrombie B. Postcoital contraception with dl-norgestrel/ ethinyl estradiol combination: six years experience in a student medical clinic. Contraception 1987; 36: 287-93.

20. Trussell J, Rodriguez G, Ellertson C. Updated estimates of the effectiveness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Contraception 1999; 59: 147-51.

21. Glasier A. Emergency contraception. Br Med Bull 2000; 56: 729-38.

22. Dixon GW, Schlesselman JJ, Ory HW, Blye RP. Ethinyl estradiol and conjugated estrogens as postcoital contraceptives. JAMA 1980; 244: 1336-9.

23. Schwartz D, Mayaux MJ, Martin-Boyce A, Czyglik F, David G. Donor insemination: conception rate according to cycle day in a series of 821 cycles with a single insemination. Fertil Steril 1979; 31: 226-9.

24. Barrett JC, Marshall J. The risk of conception on different days of the menstrual cycle. Popul Stud 1969; 23: 455-61.

25. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of baby. N Engl J Med 1995; 333: 1517-21.

26. Hacker NF, Moore JG. Essentials of obstetrics and gynecology. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998.

27. Diamond EF. Ovral in rape protocols. Ethics Medics 1996; 21( 10): 2.

28. Wilcox AJ, Dunson D, Baird DD. The timing of the "fertile window" in the menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study. BMJ 2000; 321: 1259-62.

29. Glasier A. Emergency postcoital contraception. N Engl J Med 1997; 337: 1058-64.

30. Somkuti SG, Sun J, Yowell C, Fritz M, Lessey B. The effect of oral contraceptive pills on markers of endometrial receptivity. Fertil Steril 1996: 65; 484-8.

31. Dawood YM. Ibuprofen and dysmenorrhea. Am J Med 1984; 77( 1A): 87- 94.

32. Bieglmayer C, Hofer G, Kainz C, Reinthaller A, Kopp B, Janisch H. Concentration of various arachidonic acid metabolites in menstrual fluid are associated with menstrual pain and are influenced by hormonal contraceptives. Gynecol Endocrin 1995; 9: 307-12.

33. Brown HK, Stoll BS, Nicosia SV, Fiorica JV, Hambley PS, Clarke LP, et al. Uterine junctional zone: correlation between histiologic findings and MR imaging. Radiology 1991; 179: 409-13.

34. Demas BE, Hricak H, Jaffe RB. Uterine MR imaging: effects of hormonal stimulation. Radiology 1986; 159: 123-6.

35. Abdalla HI, Brooks AA, Johnson MR, Kirkland A, Thomas A, Studd JW. Endometrial thickness: a predictor of implantation in ovum recipients? Hum Reprod 1994; 9: 363-5.

36. Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Matulich EM. Relationship of endometrial thickness and pattern to fecundity in ovulation induction cycles: effect of clomiphene citrate alone and with human menopausal gonadotropin. Fertil Steril 1993; 59: 756-60.

37. Gonen Y, Casper RF, Jacobson W, Blankier J. Endometrial thickness and growth during ovarian stimulation: a possible predictor of implantation in in-vitro fertilization. Fertil Steril 1989; 52: 446-50.

38. Schwartz LB, Chiu AS, Courtney M, Krey L, Schmidt-Sarosi C. The embryo versus endometrium controversy revisited as it relates to predict-ing pregnancy outcome in in-vitro fertilization - embryo transfer cycles. Hum Reprod 1997; 12: 45-50.

39. Shoham Z, Carlo C, Patel A, Conway GS, Jacobs HS. Is it possible to run a succesful ovulation induction program based solely on ultrasound monitoring: the importance of endometrial measurements. Fertil Steril 1991; 56: 836-41.

40. Ling WY, Wrixon W, Zayid I, Acorn T, Popat R, Wilson E. Mode of action of dl-norgestrel and ethinylestradiol combination in postcoital con-traception. II. Effect of postovulatory administration on ovarian function and endometrium. Fertil Steril 1983; 39: 292-7.

41. Kubba AA, White JO, Guillebaud J, Elder MG. The biochemistry of human endometrium after two regimens of postcoital contraception: a dl-norgestrel/ ethinylestradiol combination or danazol. Fertil Steril 1986; 45: 512-6.

42. Aboud A. A five-year review of ectopic pregnancy. Clin Exp Obstet Gy-necol 1997; 24: 127-9.

43. Kubba AA, Guillebaud J. Case of ectopic pregnancy after postcoital con-traception with ethinyloestradiol-levonorgestrel. Br Med J 1983; 287: 1343-4.

44. Trussell J, Raymond EG. Statistical evidence about the mechanism of action of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Obstet Gynecol 1999; 93: 872-6.

45. Golden NH, Seigel WM, Fisher M, Schneider M, Quijano E, Suss A, et al. Emergency contraception: pediatricians' knowledge, attitudes and opinions. Pediatrics 2001; 107: 287-92.

46. Spinnato JA. Mechanism of action of intrauterine contraceptive devices and its relation to informed consent. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 503-6.

47. Wilkinson J. Ethical problems at the beginning of life. In: Wilkinson J, ed. Christian ethics in health care: a source book for Christian doctors, nurses and other health care professionals. Edinburgh, Scotland: Handsel Press, 1988: 176-208.

48. Ryder RE. Natural family planning: effective birth control supported by the Catholic Church. BMJ 1993; 307: 723-6.

49. Tonti-Filippini N. The pill: abortifacient or contraceptive: a literature re-view. Linacre Quarterly 1995; Feb: 5-28.

EXTRACTO

OBJETIVO: Evaluar la posibilidad de un efecto de post-fertilización con relación a los tipos de contracepción hormonal de emergencia más comúnes utilizados en los EU, y explorar el impacto ético de esta posibilidad.

FUENTES DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en MEDLINE del 1966 a noviembre 2001 con el propósito de identificar todos los artículos pertinentes en el idioma inglés. Una revisión de las secciones de referencia de los artículos de revisión principales se realizó para identificar artículos adicionales.

SÍNTESIS: Los tipos más comúnes de contracepción hormonal de emergencia utilizados en los EU son el régimen Yuzpe (dosis alta de etînil-estradiol con dosis alta de levonorgestrel) y Plan B (dosis alta de levonorgestrel sólo). Aunque ambos métodos en ocasiones detienen la ovulación, también podrían actuar reduciendo la posibilidad de implantación debido a su efecto adverso en el endometrio (un efecto de post-fertilización). La evidencia disponible para un efecto de post-fertilización es moderadamente fuerte, ya sea que se utilize la contracepción hormonal de emergencia en la fase pre-ovulatoria, ovulatoria, o post-ovulatoria del ciclo menstrual.

CONCLUSIONES: En base a la evidencia teórica y empírica presente, ambos el régimen Yuzpe y el Plan B, probablemente actúan en ocasiones causando un efecto de post-fertilización independientemente de cuándo, durante el ciclo menstrual, son utilizados. Estos hallazgos tienen implicaciones potenciales en tales áreas como el consentimiento educado, los protocolos de salas de emergencia y las cláusulas de consciencia.

Brenda R Morand

RÉSUMÉ

OBJECTIF : Évaluer la possibilité d’un effet post-fécondation lié aux moyens de contraception d’urgence hormonale les plus répandus aux États-Unis et étudier l’impact éthique de cette possibilité.

SOURCES DE DONNÉES ET DOCUMENTATION DE RÉFÉRENCE : Recherche dans la base de données MEDLINE (de 1966 à novembre 2001) des articles pertinents en Anglais et revue systématique de la bibliographie des articles afin d’identifier des articles supplémentaires. Les critères de recherche incluaient les termes contraception d’urgence, contraception post-coïtale, effet post-fécondation, méthode de Yuzpe, lévonorgestrel, mécanisme d’action, Plan B.

RÉSUMÉ DES DONNÉES : Les deux types de contraception d’urgence hormonale les plus utilisés aux États-Unis sont la méthode de Yuzpe (fortes doses d’éthinylœstradiol et de lévonorgestrel) et le "Plan B" (forte dose de lévonorgestrel seul). Bien que ces deux méthodes bloquent parfois l’ovulation, elles pourraient aussi agir en diminuant la probabilité de l’implantation par leur effet négatif sur l’endomètre (effet post-fécondation). La preuve disponible d’un effet post-fécondation est modérément forte, que la contraception d’urgence hormonale soit utilisée en phase pré-ovulatoire, ovulatoire ou post-ovulatoire du cycle menstruel.

CONCLUSIONS : Sur la base des preuves théoriques et empiriques actuelles, la méthode de Yuzpe aussi bien que le Plan B agissent vraisemblablement en provoquant parfois un effet post-fécondation, quel que soit le moment du cycle menstruel où ils sont pris. Ces découvertes ont des implications potentielles dans les domaines tels que le consentement informé, les protocoles des services d’urgence et les clauses de conscience.

Таблица #1. Наиболее важные исследования об эффективности Режима Юзпе при срочной контрацепции
		Беременность ^a (n)
Ссылки	Pts. (n)	Обследуемые	Предполагаемые	Эффективность^b (%)
Hertzen et Van Look (1998)¹²	997	31	72	56,9 - 67,4
Webb et coll. (1992)¹³	191	5	11,29	55,7 - 65,9
Zuliani et coll. (1990)¹⁴	407	9	28,74	68,7 - 75,1
Yuzpe et coll. (1982)¹⁵	692	11	30,9	64,4 - 86,8
Ho et Kwan (1993)¹⁶	341	9	21,958	59,0 - 63,7
Glasier et coll. (1992)¹⁷	398	4	23	82,6 - 83,1
Van Santen et Haspels (1985)¹⁸	235	1	11	90,9 - 80,7
Percival-Smith et Abercrombie (1987)¹⁹	612	12	40,174	70,1 - 75,4
a. Актуальное число беременностей и предусмотренных беременностей, которые должны были состоятся, если бы Режим Юзпе не имел эффекта в каждом исследовании, применяющем Режим Юзпе. b. Эффективность, предусмотренная на основе обследуемых и предполагаемых беременностей, показанных в этой таблице (первая цифра) и, эффективность, основанная на предполагаемых беременностях Trusell (20) (второй показатель н